CAR-NK细胞疗法靠CAR雷达逆袭,从盲打到精准狙击脑瘤、肺癌、肠癌、淋巴瘤等,4天肿瘤显著缩小
最近，《Frontiers in Immunology》期刊，刊载了天津大学医学工程与转化医学研究所的一篇综述，文章从大家比较熟悉的CAR-T疗法说起，专门探讨了两个关键问题：一是NK细胞要不要加个“导航”(也就是CAR修饰)来更精准地杀癌细胞，二是CAR-NK疗法从实验室研究到真正能用到患者身上，会遇到哪些机会和挑战。
这些研究让我们看到，NK疗法和CAR-NK疗法已经成为肿瘤免疫治疗的前沿方向。它们跟CAR-T、TCR-T、TIL疗法一样，都是抗癌领域的重要突破，核心目标都是让治疗更有效、更安全。
▲截图源自“frontiers”
当NK细胞装上新装备——"导航"和"能量包",抗癌能力会更强吗
展开剩余92%CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)疗法突破了T细胞的固有局限，彻底改变了癌症免疫治疗，尤其在治疗儿童和成人的复发性、难治性血液肿瘤上效果显著。受此启发，研究人员把目光投向了自然杀伤(NK)细胞——这种细胞不用“提前训练”就能识别并杀死肿瘤细胞，是人体先天免疫的“天然杀手”。他们开始设计适合NK细胞特性的CAR(可以理解为给细胞装“导航”)，想看看能不能复制CAR-T的成功，于是有了CAR-NK细胞的研究。
NK细胞和T细胞虽然都能杀肿瘤，但“工作模式”大不一样。NK细胞本身就有杀瘤能力，不只是靠CAR“导航”激活;而且只要增加它的数量，杀瘤效果往往能增强——这一点和T细胞疗法不同，T细胞就算数量多，也容易被肿瘤的“逃避免疫”机制困住，效果会打折扣。
不过，癌症患者体内的NK细胞常常“不给力”：1)在实体瘤里，它们要么“跑不到”肿瘤跟前，要么好不容易渗透到肿瘤微环境了，也“杀不动”肿瘤细胞(细胞毒活性受损);2)在血液肿瘤里，NK细胞的“战斗力”会全身性下降，不仅整体杀瘤能力变弱，还会带上更多“抑制自己的信号”。这些问题成了NK细胞抗癌的大障碍，但也说明：想办法让NK细胞恢复或增强战斗力，会是很有潜力的研究方向——比如让它们数量变多、能顺利跑到肿瘤部位、增强杀瘤效应功能等，都是下一代癌症免疫疗法的希望。
为了让NK细胞更“能打”，CAR-NK技术做了不少改进：1)比如给NK细胞做基因编辑，让它们带上趋化因子受体(像CXCR2)，就像装了“精准导航”，能穿过实体瘤的“屏障”，顺利潜入肿瘤内部;2)再比如给它们装上IL-15细胞因子——就像带了“能量包”，能让NK细胞在体内活得更久，尤其能对抗实体瘤环境导致的“功能衰竭”。
此外，研究还发现，不管是在体内还是体外，NK细胞杀肿瘤的能力会随数量增加而增强——临床数据也显示，CAR-NK的疗效和细胞数量密切相关，比例越高，杀瘤效果越明显。甚至没装CAR的NK细胞，只要剂量够高(如3×10⁶cells/kg)，也能起作用，且无明显毒性。这就让人好奇：给NK细胞装CAR后，效果到底能比没装的好多少?目前还缺直接对比的临床试验，需要更多数据来验证。
总的来说，CAR能帮NK细胞更精准地识别肿瘤、平衡免疫信号、增强对肿瘤的“穿透力”和存活时间;而且和CAR-T比，CAR-NK还有可能做成“现成可用”的产品、副作用更小、细胞来源更丰富，这些都是它的独特优势。只有根据NK细胞的特性“量身定制”CAR技术，才能让这个“天然杀手”发挥出真正的抗癌实力!
▼NK细胞活化及CAR增强功能示意图
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NK细胞和CAR-NK细胞"打擂台":向肿瘤发起更强攻击
通过上面的介绍，癌友们对NK细胞及CAR-NK细胞疗法已经有了初步认识。接下来，小编将为大家梳理近年来关于这两种抗癌黑科技的突破性进展，相信看完这些内容，大家对“NK细胞是否需要升级”会有更清晰的答案。
NK细胞疗法改写高危神经母细胞瘤患儿的命运,29%缓解率,5例完全缓解
神经母细胞瘤(NB)是第一种被证实可通过单克隆抗体(MoAb)免疫疗法起效的儿童实体瘤，占儿童恶性肿瘤的8%以上，却占儿童肿瘤死亡人数的15%。尽管采用了积极的多模式治疗，高危(HR)神经母细胞瘤患儿的长期无进展生存期(PFS)仍不足50%;而复发性病例的预后更差，4期神经母细胞瘤复发后，5年总生存率(OS)仅为8%。因此，迫切需要针对转移性和复发性神经母细胞瘤的新疗法。而自然杀伤细胞(NK细胞)的问世，为这类患者带来了新的希望，可通过多种途径靶向神经母细胞瘤。
《肿瘤免疫学》杂志报道的一项Ⅰ期临床试验(NCT00877110)，进一步验证了NK细胞治疗神经母细胞瘤的效果。该研究共纳入35例化疗耐药或复发性高危神经母细胞瘤患儿，中位年龄5.6岁(范围2-14.7岁)，总计接受43次治疗。
结果显示：全组患儿的中位无进展生存期(PFS)为7.4个月(95%CI：4.6-16.3个月)，中位总生存期(OS)为30.7个月(95%CI：17.1-49.5个月)。总体缓解率[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]达29%，其中包括5例完全缓解(CR)、5例部分缓解(PR)。骨髓和软组织病灶均有缓解，但软组织病灶的缓解程度未达部分缓解标准。
其中一例6岁男性患儿的疗效尤为显著：他患有化疗难治性高危4期神经母细胞瘤，接受2个周期3级NK细胞治疗后，达到完全缓解(CR)。123I-MIBG扫描显示，该患儿治疗前骨盆、双侧股骨和脊柱等多个骨骼区域有明显摄取;治疗后扫描显示骨骼摄取完全消失，骨髓组织学检查也证实完全缓解。
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NK细胞联合疗法延长晚期肺癌患者生存期,从"放化疗依赖"到"替代新方案"
广州复大肿瘤医院开展的一项研究(NCT02845856)显示，NK细胞疗法能延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存期;更重要的是，研究发现NK细胞联合西妥昔单抗可作为晚期患者放化疗的替代方案，这一成果已同步发表在《美国癌症研究杂志》上。
该研究共纳入54例晚期EGFR过表达的非小细胞肺癌患者，将其分为两组：A组(27例，接受NK细胞联合西妥昔单抗治疗)、B组(27例，只接受西妥昔单抗治疗)。
结果显示：按RECIST标准评估，A组临床有效率显著优于B组(P<0.05)：A组中4例达到部分缓解(PR)，17例实现病情稳定(SD)。生存数据更亮眼——中位无进展生存期(PFS)为6个月，优于B组的4.5个月(详见下图A);A组中位总生存期(OS)为9.5个月，明显长于B组的7.5个月(详见下图B)。
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其中一位53岁的IVA期非小细胞肺癌男性患者，经NK细胞联合西妥昔单抗治疗后，右肺肿瘤从3.5×3.5cm显著缩小至1.7×1.3cm，CT扫描清晰见证了这一变化(详见下图)。
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中国新型CAR-NK突破:转移性结直肠癌治疗4天肿瘤大缩水,PET/CT见证"代谢完全缓解"
《Molecular Therapy(分子治疗学)》杂志报道了我国一个振奋人心的案例：一位转移性结直肠癌患者接受新型 CAR-NK 细胞治疗进4天后，肿瘤显著缩小!
该患者(病例1003)患有无法切除的转移性结直肠癌，在三线常规全身治疗后病情仍进展，随后入组接受了6次新型CAR-NK细胞(即NKG2D CAR修饰的NK细胞)肝区注射治疗。
结果显示：在一次CAR-NK细胞注射仅 4 天后，肝区肿瘤面积就从 66.0mm×28.5mm ，缩小至 46.9mm×24.0mm(详见下图)。
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此外，治疗完成后，氟脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT 显示，肝段 VI 的最大标准化摄取值(SUVmax)从 8.2 骤降至 0.14(详见下图)，达到完全代谢缓解。组织活检证实注射部位肿瘤坏死，非注射区域仍有癌组织残留。
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中国自研CD19特异性CAR-NK暴击淋巴瘤,从"5线治疗无效"到"肿瘤显著消退",半数患者完全缓解
国际顶尖期刊《Nature Cancer》报道了我国浙江大学、同济大学等团队，联合开展的一项“应用CD19特异性CAR-NK细胞，治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤”的1期临床试验(NCT05472558)，引发了全球关注。
该研究共纳入8例中位年龄为67岁(范围：48-73岁)的淋巴瘤患者，包括6例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、1例转化性滤泡性淋巴瘤(tFL)、1例套细胞淋巴瘤(MCL)。这些患者均经历过复杂且多线的前期治疗，中位治疗线数高达5线(3-8线)，其中3例还曾尝试CD19-CAR T细胞治疗。
结果显示：治疗30天时，总缓解率(ORR)达62.5%，其中50%(4例)达到完全缓解(CR)。中位无进展生存期(PFS)为9.5个月(详见下图b)，研究结束时中位总生存期尚未达到(详见下图c)。
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更令人欣喜的是，5例缓解患者中有2例实现持久缓解，PET-CT影像清晰显示，这5例患者(包括完全缓解和部分缓解者)的肿瘤在治疗后显著消退(详见下图)。
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小编寄语
癌症作为一种高度突变且异常狡猾的复杂性疾病，现阶段很难依靠单一疗法，达到预期的效果。以手术、放化疗为代表的三大传统治疗方法，其中流砥柱地位至今无法撼动，但鉴于其治疗的局限性，无法为所有癌症患者带来治愈的希望。现阶段，理想的癌症治疗应是依托于权威医院及权威专家的规范诊断，在传统治疗(如手术、放化疗)的基础上，辅助免疫治疗(如NK细胞、CAR-NK细胞、CAR-T、癌症疫苗)、靶向药等新型治疗手段，从而达到巩固治疗效果、预防复发、延长生存期、提高生存质量的目的。
小编也希望通过这篇文章能让更多病友，了解到NK细胞、CAR-NK细胞等前沿进展及其在实体瘤和血液肿瘤中的应用，为广大癌友带来新的希望与选择!如果您对现有治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法、CAR-NK疗法等抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理检查报告、出院小结等，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
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https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(19)30097-8?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001619300978?showall=true
[5]Lei W,et al.Safety and feasibility of 4-1BB co-stimulated CD19-specific CAR-NK cell therapy in refractory/relapsed large B cell lymphoma: a phase 1 trial[J]. Nature Cancer, 2025: 1-15.
https://www.nature.com/articles/s43018-025-00940-3
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